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Los puntos clave
- La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia postula que tener demasiada dopamina en el cerebro causa síntomas de esquizofrenia.
- Una investigación post mortem en cientos de cerebros identifica un vínculo causal entre la esquizofrenia y el flujo de dopamina no regulado.
- En pacientes con esquizofrenia, la expresión génica en el núcleo caudado del cuerpo estriado altera la capacidad de los autorreceptores D2.
Desde la década de 1950, los científicos han estado tratando de averiguar por qué tener demasiada dopamina en el cerebro se asocia con la esquizofrenia. La hipótesis de la dopamina y la esquizofrenia postula que en las personas con esta enfermedad cerebral, el flujo de dopamina a lo largo de varias vías se desregula de manera que inunda el cerebro con cantidades excesivas de este neurotransmisor.
Está bien establecido que las vías de la dopamina están involucradas en la fisiopatología de la esquizofrenia y la psicosis. Sin embargo, los investigadores todavía están tratando de averiguar exactamente cómo y por qué las vías de la dopamina se inundan con demasiada dopamina.
Los autorreceptores D2 ralentizan el flujo de dopamina a lo largo de vías específicas
Hay cuatro vías principales de dopamina en el cerebro humano. De estas cuatro vías dopaminérgicas, los sistemas de dopamina nigroestriatal y mesolímbico, que desempeñan un papel clave en el comportamiento de búsqueda de recompensas, la motivación, el control motor y la adicción, fluyen a través de la región del núcleo caudado del cuerpo estriado de los ganglios basales.
La regulación de la liberación de dopamina en el cuerpo estriado en el núcleo caudado está controlada por un subconjunto de receptores de dopamina inhibidores llamados Autorreceptores-D2. Cuando estos autorreceptores funcionan correctamente, mantienen una "zona ideal" de dopamina suficiente pero no demasiada.
En individuos sanos que no experimentan síntomas esquizofrénicos o psicóticos, estos autorreceptores presinápticos actúan como guardianes que ralentizan el flujo de dopamina. Pero si los autorreceptores están comprometidos y no pueden inhibir la cantidad de dopamina liberada por las neuronas dopaminérgicas presinápticas, el cerebro se inunda con demasiada dopamina.
Idealmente, los autorreceptores en el núcleo caudado inhiben el flujo de dopamina de maneras que ayudan a mantener un equilibrio dinámico entre su liberación y recaptación a través de vías dopaminérgicas que viajan a otras partes del cerebro. Los medicamentos antipsicóticos potencian la capacidad de los autorreceptores para inhibir la síntesis y liberación de dopamina, lo que evita que inunde el cerebro.
Los mecanismos moleculares que facilitan la inhibición de la liberación de dopamina por los autorreceptores D2 y precisamente cómo los antipsicóticos refuerzan la capacidad de los autorreceptores para regular el flujo de dopamina no se comprenden completamente. Sin embargo, la investigación pionera del cerebro post mortem arroja luz sobre cómo los mecanismos genéticos pueden alterar la capacidad de los autorreceptores en el núcleo caudado para ralentizar el flujo de dopamina.
Un enigma desconcertante: ¿cuál es el vínculo entre la dopamina y la esquizofrenia?
Un nuevo estudio (Benjamin et al., 2022) sobre la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia por investigadores del Instituto Lieber para el Desarrollo del Cerebro (LIBD) nos da nuevas pistas sobre cómo la expresión génica en el núcleo caudado puede afectar la capacidad de los autorreceptores para inhibir el flujo de dopamina en personas con esquizofrenia.
Los hallazgos de este reciente análisis post mortem del panorama genético y transcripcional del núcleo caudado del cuerpo estriado en 443 personas (245 individuos neurotípicos, 154 con esquizofrenia, 44 con trastorno bipolar) se publicaron el 1 de noviembre en la revista revisada por pares Nature Neuroscience.
"La mayoría de los estudios de expresión génica en el cerebro de individuos con esquizofrenia se han centrado en las regiones corticales, pero los núcleos subcorticales, como el cuerpo estriado, están implicados de manera prominente en la enfermedad, y los fármacos antipsicóticos actuales se dirigen a la densa inervación dopaminérgica del cuerpo estriado", explican los autores. Los investigadores señalan que "identificaron muchos genes asociados con el riesgo de esquizofrenia" y encontraron que los medicamentos antipsicóticos tienen una "amplia influencia en la expresión génica del caudado".
Los investigadores de LIBD identificaron mecanismos genéticos específicos que alteran la capacidad de los autorreceptores D2 para regular el flujo de dopamina en individuos con esquizofrenia. "Si los autorreceptores se ven comprometidos, el flujo de dopamina dentro del cerebro está mal controlado y fluye demasiada dopamina durante demasiado tiempo", Benjamin et al. explican.
"Hasta ahora, los científicos no han podido descifrar si el vínculo de la dopamina era un factor causal o solo una forma de tratar la esquizofrenia", dijo el autor principal Daniel Weinberger en un artículo de noviembre de 2022 comunicado de prensa. "Tenemos la primera evidencia de que la dopamina es un factor causal en la esquizofrenia".
"Uno de los principales efectos secundarios de los medicamentos utilizados para tratar la esquizofrenia es la falta de placer y alegría", agregó la coautora Jennifer Erwin. "En teoría, si pudiéramos dirigirnos específicamente al receptor de dopamina con medicamentos, esa podría ser una nueva estrategia de tratamiento que no limitaría tanto la alegría de un paciente".
En 1976, Solomon Snyder, neurocientífico de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, descubrió cómo los medicamentos antipsicóticos ayudan a los pacientes con esquizofrenia al reducir los niveles de dopamina en el cerebro. En una declaración de noviembre de 2022, Snyder, que no participó en el estudio reciente de Benjamin et al., aplaudió los últimos hallazgos de LIBD como un " avance de muchas décadas en la fabricación".
"Durante décadas, la gente ha debatido la conexión de la dopamina con la esquizofrenia", dijo Snyder. "Solían decir:' Bueno, es interesante especular sobre esto, pero no hay evidencia sólida’.Pero ahora que tenemos datos mucho más rigurosos disponibles, seguimos volviendo a la misma historia. Ya no tienes que llamarlo hipótesis".
Los autorreceptores en el núcleo caudado podrían ser una nueva diana terapéutica
El último estudio (2022) de Benjamin et al. proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos genéticos que interrumpen la capacidad de los autorreceptores D2 en el núcleo caudado para inhibir el flujo de dopamina. La identificación del papel vital de estos autorreceptores en la prevención de que el cerebro se inunde con demasiada dopamina podría conducir a nuevos objetivos psicofarmacológicos en el núcleo caudado.
A version of this article originally appeared in Inglés.
